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亲核性氟化试剂:不对称氟化内酯化反应

人气:778发表时间:2022-05-06


在药物分子中引入F元素,可以很好地改变其理化和生物学性质。因此,选择性不对称合成C-F键一直以来都是备受关注的热点。亲电型的含氟反应砌块(F+),比如说Selectfluor、N-F吡啶盐类、NFSI等,已被广泛的应用于含氟手性中心的合成中,这类反应大多数是通过烯醇式互变异构得到α-F取代的羰基化合物。此外,烯烃与能产生F+的分子的选择性氟化也是构建含氟手性中心的重要方法。近,来自哈佛大学Eric N. Jacobsen教授(点击查看介绍)课题组报道了以亲核性的F-为氟化试剂的不对称氟化反应。(Enantioselective, Catalytic Fluorolactonization Reactions with a Nucleophilic Fluoride Source. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13858-13861. DOI: 10.1021/jacs.6b09499)




已有文献报道亲电性的氟化试剂与烯烃反应,以中等到较高的不对称选择性得到环外氟甲基取代的γ-丁内酯(Scheme 1,上图)。作者希望通过高价碘试剂催化可以得到亲核性的F-,其可以作为构建手性C-F中心的一个补充,不对称地合成F取代内酯(Scheme 1,下图)。



Jacobsen课题组近刚报道了使用HF-吡啶(pyr.9HF)作为亲核性氟源,间氯过氧苯甲酸(mCPBA)为氧化剂,芳基碘化物催化烯烃得到立体选择性的1,2-二氟产物(JACS, 2016, 138, 5000);以及在同样的催化体系下,使用不同的烯烃底物得到1,1-二氟产物(Science, 2016, 353, 51,点击阅读相关)。作者设想在恰当位置取代的具有弱亲核性的基团(如o-硝基,Scheme 2)可以置换中间体I中的芳基碘,形成不稳定的桥连中间体II,之后与F发生取代反应,得到反式产物。这种邻位参与的反应暗示,如果苯乙烯的邻位含有其他亲核性的基团(如酯基或者羧基),可能得到氟化内酯化产物(Scheme 2)。这条路径可以得到含氟的手性中心,其具有新得到了两个位于顺式的化学键,这与原位溴代/碘代内酯化反应的构象是不同的。




作者使用苯甲酸甲酯衍生物1a作为底物进行反应条件的筛选,对多种具有手性的芳基碘的催化活性进行了评估(2a-2d),这类化合物在烯烃的不对称氧化反应中得到了很好地应用(Table 1)。产物3的构型也通过X-ray晶体衍射分析确定为顺式产物,这与Scheme 2中推测的机理吻合。2c与2d的催化活性要比2b和2a高很多;改变酯基的取代基部分,虽然游离羧酸也可以反应,但是甲酯的活性。




在底物普适性的研究中,对于芳环上的取代基,烷基、卤素、三氟甲氧基在4、5、6-位取代时,反应都有很好的容忍性,得到了80-96%的ee值;但是当底物含有更强吸电子性的三氟甲基、酯基时,反应的产率和对映选择性都有所降低。在所有的条件中,得到的产物都是单一构型的异构体。对于含有不同取代基的β-苯乙烯底物,总的来说,不同大小和官能团的取代基对于反应不对称选择性影响不大,收率会有所改变。对于有一定亲核性的醚和氰基,虽然其可能因为邻位参与的作用对反应有所影响,但是ee值并无太多的降低。




同样的烯基底物,分别同亲核性和亲电性的氟化试剂反应,结果得到结构差别很大的产物。1d与亲电性的氟化试剂反应,所得到的产物具有较差的对映选择性;其在本文所采用的条件下,可以高立体选择性地引入C-F手性中心,提供了一种新的催化途径(Scheme 3)。



小结:


Jacobsen课题组发展了一种以HF-吡啶为亲核性氟化试剂,高立体选择性地合成4-氟代异色酮类化合物。通过易制备的手性芳基碘催化苯乙烯类底物,构建手性C-F中心,进一步的机理研究正在进行中。